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Trombocitemia conosciamola insieme

Che cosa è la trombocitemia

Contenuto

La trombocitemia essenziale (che da ora in avanti chiameremo semplicemente “trombocitemia”) è una malattia caratterizzata da un aumento eccessivo del numero di piastrine nel sangue circolante. Le piastrine sono piccole cellule, dieci volte più piccole di un globulo rosso, che normalmente servono per la coagulazione del sangue e contribuiscono a fermare il sanguinamento in caso di ferite.

Le piastrine si chiamano anche “trombociti” e la malattia dovuta al loro eccesso si chiama “trombocitemia”; si definisce “essenziale” quando non è possibile identificare una causa scatenante della malattia. Al contrario, quando il numero di piastrine aumenta per cause specifiche (malattie infiammatorie o infettive, anemia dovuta a carenza di ferro, alcuni tipi di tumore, interventi chirurgici, condizioni di stress fisico) e non rappresenta una malattia di per sé, si parla di trombocitemia “secondaria” o “reattiva”. Queste forme secondarie o reattive durano al massimo pochi mesi e regrediscono spontaneamente o con la cura della malattia di base.

Analisi TrombocitemiaLa trombocitemia essenziale, invece, non è una reazione a uno stimolo esterno o a fattori di stress, ma una malattia dovuta a un’alterazione, ancora non completamente conosciuta, della cellula staminale emopoietica del midollo osseo che dà origine a tutte le cellule mature del sangue.

Le cellule staminali sono quelle cellule ancora non mature, presenti nel midollo osseo, in grado di generare in maniera regolata sia le piastrine che i globuli rossi e i globuli bianchi, mantenendo il loro numero nel sangue circolante entro limiti numerici ben definiti. Le cellule staminali che danno avvio alla generazione si chiamano “ematopoietiche”, ossia produttrici delle cellule del sangue.

Tra queste cellule, quelle che producono le piastrine si chiamano “megacariociti”, e sono le più grandi tra le cellule che si trovano nel midollo osseo. Una volta raggiunto un certo livello di maturazione, ciascun megacariocita si frammenta in centinaia o migliaia di piastrine che abbandonano il midollo osseo e passano nel sangue.

Nella trombocitemia il numero di megacariociti nel midollo osseo è notevolmente aumentato, e di conseguenza il numero di piastrine rilasciato è superiore al normale.

A volte, dato che la malattia colpisce la cellula staminale, anche il numero di globuli bianchi (“leucociti”) e di globuli rossi (“eritrociti”) può aumentare, sia lievemente che in maniera più accentuata.

La trombocitemia fa parte di una famiglia di patologie che vengono definite “malattie mieloproliferative croniche”. Il termine “mieloproliferative” indica che si tratta di un’alterazione che si verifica nelle cellule del midollo osseo (“mielo”) che si manifesta con l’aumento della loro capacità di crescita fino a produrre più cellule mature della norma (in questo caso le piastrine).

Le malattie mieloproliferative croniche comprendono, oltre alla trombocitemia essenziale, anche la policitemia vera e la mielofibrosi. In termini molto generali, se nel caso della trombocitemia essenziale si ha un aumento eccessivo delle piastrine, per la policitemia vera si ha un eccesso di globuli rossi, e per la mielofibrosi un eccesso di fibre nel midollo osseo.

Dato il loro decorso cronico, queste malattie vanno tenute ben distinte da altre condizioni mieloproliferative con decorso acuto e ben più grave, come le leucemie mieloidi acute.

La trombocitemia è una malattia relativamente rara, con una frequenza attorno a 1-3 nuovi casi per anno ogni 100.000 soggetti. È comunque la più frequente tra le malattie mieloproliferative croniche. Si pumanifestare a tutte le età (sono descritti casi anche nei bambini), con un’età media alla diagnosi di 55-60 anni.

Come viene scoperta?

In oltre la metà dei casi, la trombocitemia viene individuata in seguito a un controllo casuale degli esami del sangue, in assenza di qualunque sintomo.

La sintomatologia della Trombocitemia essenzialeLa scoperta occasionale è oggi ancor più frequente che nel passato, grazie alla diffusione degli apparecchi contaglobuli automatici.

In altri casi la trombocitemia viene diagnosticata in seguito alla comparsa di sintomi.

Spesso i disturbi iniziali sono lievi, ma tipici. Si tratta di disturbi legati alla circolazione del sangue nei piccoli vasi, per questo chiamati “disturbi del microcircolo”. Questi comprendono mal di testa o vertigini, disturbi dell’udito (ronzii e fischi), disturbi della vista (visione offuscata o lampi), e alterazioni della sensibilità alle mani e ai piedi (formicolio, prurito, sensibilità eccessiva oppure scarsa).

Un sintomo caratteristico, anche se non frequente, è l’eritromelalgia, ovvero un senso di bruciore ai piedi e alle mani associato ad arrossamento spiccato e calore della pelle.
In altri casi la prima manifestazione della malattia può essere clinicamente più importante, con una complicanza vascolare maggiore (trombosi), arteriosa o venosa. Più raramente la malattia può presentarsi con una emorragia.
Un esordio clinico improvviso è è oggi molto raro, per la diffusione dei controlli di routine anche nei soggetti più giovani.

Come si effettua la diagnosi

ESAMI DEL SANGUE

Per poter ipotizzare una diagnosi di trombocitemia essenziale, l’elemento fondamentale è una conta piastrinica elevata (superiore a 450.000 / millimetro cubo).

La conta piastrinica elevata, specialmente se non sono presenti altri sintomi che possano far pensare ad altre malattie concomitanti, deve essere confermata in almeno due esami del sangue successivi, a distanza di alcune settimane o qualche mese, per escludere le forme temporanee di tipo “reattivo” o “secondario”.

In ogni caso, per essere sicuri che si tratti di trombocitemia essenziale, escludendo tutte le altre cause secondarie che potrebbero dare gli stessi sintomi, servono ulteriori analisi del sangue ed esami strumentali.

VALUTAZIONE CLINICA

La trombocitemia in genere non dà alcuna alterazione che si possa notare con una semplice visita medica; gli unici segni possono essere un eventuale ingrossamento della milza o del fegato, rilevabili con la palpazione dell’addome.

ESAMI DEL MIDOLLO OSSEO

Biopsia osteomidollare (BOM)

  • È un esame che non richiede il ricovero, ma si esegue in anestesia locale, e può essere leggermente fastidioso.
  • Consiste nel prelevare un piccolo campione di tessuto di midollo osseo (2-3 cm di lunghezza e 3 mm di diametro) dalla parte superiore e posteriore dell’osso dell’anca (cresta iliaca posteriore).
  • Si inserisce un ago particolare direttamente nell’osso per un paio di centimetri, e si preleva così un piccolo frammento di tessuto da analizzare.

Aspirato midollare

  • Consiste nel prelievo di una piccola quantità di sangue dal midollo.
  • In genere si effettua in anestesia locale, utilizzando un ago corto e robusto.
  • Le zone utilizzate per il prelievo possono essere la parte superiore e posteriore dell’anca (cresta iliaca posteriore – come per la BOM) oppure l’osso dello sterno (parte anteriore del torace).
  • Nei bambini il prelievo si può fare anche dalla parte anteriore del bacino (cresta iliaca anteriore).
  • L’aspirazione è breve e in genere dà un dolore di breve durata. Poiché l’aspirato midollare di per sé non è sufficiente a porre la diagnosi di trombocitemia essenziale, viene sempre eseguito durante la procedura della BOM.

L’Organizzazione Mondiale della Sanità nel 2008 ha confermato la BOM come una delle indagini necessarie per arrivare alla diagnosi di trombocitemia. Infatti permette quasi sempre di distinguere la “vera” trombocitemia dalle condizioni molto simili che si possono avere nelle fasi iniziali di mielofibrosi o di policitemia vera, e nello stesso tempo di escludere altre malattie.

RICERCA DI MUTAZIONI GENETICHE (STUDIO MOLECOLARE)

Fino al 2005 non era nota alcuna alterazione molecolare (ovvero un’anomalia del DNA) che fosse associata con la trombocitemia. Adesso sappiamo che circa 6 pazienti su 10 presentano una mutazione puntiforme (che cambia, cioè, una sola “lettera” del codice genetico del DNA) del gene che codifica per la proteina JAK2 (Janus Activated Kinase 2), detta JAK2V617F.

Un altro gene che può essere mutato in una piccola percentuale di casi (meno del 5%), è chiamato MPL.

MPL è una proteina (recettore) di membrana la cui azione è quella di trasferire nella cellula un segnale di stimolo rappresentato dalla trombopoietina, un ormone prodotto dal fegato la cui azione principale è quella di stimolare la crescita dei megacariociti e la produzione di piastrine.

Infine, nel 2013, è stato scoperto che 2-3 pazienti su 10 presentano mutazioni in un terzo gene, detto CALR, mutualmente esclusive con le mutazioni di JAK2 e MPL; questo gene controlla la produzione di una proteina multifunzionale, calreticolina, il cui ruolo nel causare la malattia non è stato ancora definito.

Tutte queste mutazioni del DNA sono responsabili della produzione di una proteina anomala che è alla base della malattia.

Attualmente, pertanto, meno del 10% dei pazienti con una diagnosi di trombocitemia non presenta mutazioni in nessuno dei tre geni sopra menzionati; è possibile che alcuni di questi soggetti non abbiano una vera trombocitemia ma malattie simili, a volte anche ereditarie.

Le nuove tecnologie di sequenziamento del DNA potranno aiutare a caratterizzare questi casi e, forse, scoprire nuove entità cliniche.

Ecco perché le analisi genetiche in grado di rilevare queste mutazioni rappresentano un test fondamentale per la diagnosi di trombocitemia.

Tuttavia queste mutazioni non sono presenti solo in caso di trombocitemia, ma anche nella policitemia vera (solo la mutazione di JAK2) e nella mielofibrosi (sia la mutazione di JAK2 che quella di MPL e di CALR).

Oltre a ricercare la presenza di queste mutazioni, si deve escludere che ce ne sia un’altra, chiamata “del gene di fusione BCR/ABL”, che rappresenta l’indicatore di una malattia diversa, la leucemia mieloide cronica, che sia pur non frequentemente, può presentarsi con un notevole aumento delle piastrine in genere associato ad un aumento dei globuli bianchi.

Per la ricerca di queste mutazioni è sufficiente un normale prelievo di sangue.

I sintomi

Le alterazioni delle cellule del sangue legate alla trombocitemia portano a una ipercoagulabilità, cioè a una tendenza alla formazione di coaguli all’interno dei vasi sanguigni. Questi coaguli possono causare la complicanza più frequente della malattia, cioè la trombosi. L’aumento della tendenza a formare coaguli può essere dovuto sia all’aumento del numero delle piastrine e dei globuli bianchi che ad alterazioni dei loro meccanismi di funzionamento. In certi casi, quindi, una ipercoagulabilità può essere presente anche se il numero di piastrine è aumentato di poco.

Disturbi Associati A disturbo del MicrocircoloQuando i fenomeni di trombosi colpiscono i vasi sanguigni più piccoli, danno origine ai cosiddetti “disturbi del microcircolo”. Si tratta della formazione, in questi piccoli vasi, di minuscoli aggregati piastrinici che vanno poi incontro a rapida dissoluzione. Tali sintomi possono essere presenti fino al 40% dei pazienti e sono spesso generici.

Naturalmente, anche se si sospetta la trombocitemia o se la malattia è già stata diagnosticata, non è detto che qualsiasi sintomo sia per forza dovuto a cause vascolari.

Per esempio, in caso di fenomeni come vertigini, disturbi dell’udito o disturbi della vista, sarà opportuno un controllo da parte di uno specialista (otorinolaringoiatra oppure oculista) per escludere la presenza di problemi non legati alla malattia ematologica.

In caso di conta piastrinica molto elevata (oltre 1,5 milioni per millimetro cubo), la trombocitemia può essere complicata da emorragie, come sangue dal naso (“epistassi”), sanguinamento delle gengive (“gengivorragie”), o perdita di sangue dal tratto gastroenterico più alto (“melena”, cioè emissione di feci scure contenenti sangue digerito) o terminale (“rettorragia”, cioè emissione di sangue rosso nelle feci).

Questi casi sono limitati a meno del 10% dei pazienti, e possono essere leggermente più frequenti nei pazienti in terapia con farmaci antiaggreganti.
Altri sintomi generali, presenti in una minoranza dei pazienti, possono consistere in dolori alle articolazioni (artralgie), sudorazione (specialmente di notte), perdita di peso e dolori alle ossa. Può essere presente prurito in qualsiasi zona del corpo, soprattutto dopo contatto con l’acqua.

TROMBOSI ARTERIOSE E VENOSE

La trombocitemia può essere complicata da manifestazioni più gravi quando la trombosi colpisce i vasi sanguigni principali. Nella maggior parte dei casi le trombosi colpiscono le arterie, solo in un quarto circa dei casi si manifestano a carico del sistema venoso.

Fattori che predispongono all'aumento del rischio di TrombosiLe trombosi arteriose possono manifestarsi come infarto del miocardio, angina, ictus cerebrale, ischemia cerebrale transitoria o arteriopatie periferiche. Le trombosi venose profonde possono verificarsi alle gambe o più raramente alle braccia; in particolare, alle gambe si possono avere tromboflebiti superficiali, ossia infiammazioni delle vene superficiali che portano ad un restringimento del vaso o alla sua occlusione.

Trombosi venose molto più gravi si possono avere in altre zone del corpo, per esempio a carico delle vene addominali (come la vena porta del fegato, le vene intestinali e la vena della milza), della vena centrale della retina (può provocare difetti visivi anche permanenti) e di alcune vene cerebrali (seni venosi). Possono verificarsi anche casi di ostruzione di uno o più rami dell’arteria polmonare (embolia polmonare).

Fattori di rischio aggiuntivi possono essere alterazioni ereditarie di alcune proteine della coagulazione del sangue e i fattori di rischio cardiovascolare, come l’eccesso di grassi nel sangue (iperlipidemia), il fumo e l’obesità.
È importante sottolineare che le trombosi spesso sono il sintomo iniziale che permette sospettare la presenza della malattia quando non è ancora stata diagnosticata, ma la loro frequenza si riduce notevolmente nei pazienti che ricevono un trattamento adeguato.

Come evolve nel tempo

La trombocitemia è considerata una malattia cronica a decorso favorevole, che raramente si trasforma in altre malattie del sangue maggiormente aggressive.

Per questo la sopravvivenza media è pressoché simile a quella della popolazione generale.

In circa il 5-10% dei casi la trombocitemia evolve in mielofibrosi; si tratta di un’altra malattia mieloproliferativa che si caratterizza per un notevole aumento delle fibre nel midollo osseo, per la presenza nel sangue di globuli rossi e globuli bianchi non maturi e per un notevole aumento di volume della milza.
In casi ancora più rari la trombocitemia evolve in policitemia vera, nella quale è aumentato soprattutto il numero di globuli rossi.

Infine, in pochissimi casi (circa l’1%) la trombocitemia può evolvere in leucemia acuta o in mielodisplasia (forma di anemia grave, che non risponde alla terapia con ferro o vitamine), malattie decisamente più gravi.

In una parte dei casi, questo tipo di evoluzione è stato associato al trattamento del paziente con farmaci citotossici, ossia farmaci che danneggiano le cellule interagendo con il loro DNA ed impedendone la formazione o la duplicazione.

Come posso fare e cosa non devo fare se ho la trombocitemia

STILE DI VITA

Alcuni dei fattori di rischio per trombosi (età, precedenti episodi di trombosi, fattori ereditari, presenza della mutazione di JAK2) non si possono modificare. I tradizionali fattori di rischio cardiovascolare, quali l’ipertensione, il fumo, l’iperlipidemia (eccesso di grassi nel sangue), il diabete, il sovrappeso e la vita sedentaria possono invece essere controllati e modificati.

Per questo le modifche allo stile di vita sono molto importanti

Modifiche allo stile di vita consigliate

VIAGGI

Non ci sono controindicazioni specifiche ai viaggi di lunga durata, sia in aereo che in treno o in auto. L’eventuale minimo aumento del rischio trombotico legato alla prolungata immobilità può essere ridotto assumendo farmaci antitrombotici e seguendo una serie di indicazioni pratiche utili a prevenire questo tipo di rischio:

Indicazioni pratiche per i viaggi

USO DI ALTRI FARMACI

L’uso di sildenafil (Viagra e molecole simili) per il trattamento delle disfunzioni erettili deve essere valutato con grande cautela in tutti i pazienti con trombocitemia, e in particolare in chi ha già avuto precedenti eventi cardiovascolari o sta utilizzando farmaci vasodilatatori. In questi casi, consultarsi sempre con il proprio medico.

CONTRACCETTIVI ORALI

Le donne in età fertile devono essere informate che l’uso di contraccettivi orali può aumentare il rischio di trombosi soprattutto venose, ed embolia, fino a 3 volte tanto rispetto alle pazienti che non ne fanno uso. Inoltre in questi casi la trombosi può manifestarsi con maggiore frequenza a carico dei vasi sanguigni addominali, con un decorso clinico che può essere particolarmente grave. In conclusione, nelle pazienti con trombocitemia essenziale l’uso dei contraccettivi orali è fortemente sconsigliato.

GRAVIDANZA

La trombocitemia non costituisce di per sé motivo di controindicazione alla gravidanza. Infatti, le complicanze materne nelle pazienti con trombocitemia non risultano mai letali e sono comunque di poco superiori a quelle della popolazione generale.
Peraltro, l’incidenza di complicanze fetali, con perdita del feto, è di 2-3 volte superiore rispetto alla popolazione di controllo, ma interessa comunque solo circa un quarto delle gravidanze, ed in questi ultimi anni è in continua riduzione, grazie alla crescente collaborazione tra ematologi e ginecologi.

Nel caso in cui la donna con trombocitemia assuma farmaci citoriduttori (vedere Capitolo 7) è opportuno discutere con l’ematologo la programmazione del concepimento, per quanto possibile, per sospendere o cambiare tali farmaci. Non è chiaro se l’aspirina assunta durante la gravidanza riduca in maniera apprezzabile il rischio di perdita del feto, e la scelta di assumerla va fatta caso per caso, d’accordo con l’ematologo di riferimento.
L’impiego di eparina a basso peso molecolare è certamente giustificato nelle pazienti ad elevato rischio trombotico e più in generale è indicato nel periodo post-parto.

INTERVENTI CHIRURGICI

Se un paziente con trombocitemia deve sottoporsi a un intervento chirurgico, si deve tener presente che la sua malattia fa aumentare il rischio sia di trombosi che di sanguinamento. Quindi è importante che il chirurgo e l’ematologo di riferimento si scambino tutte le informazioni necessarie e concordino la strategia più adatta a prevenire queste complicazioni.

Se il paziente sta già assumendo farmaci antiaggreganti o anticoagulanti orali, può essere necessario sospenderli da 5 a 10 giorni prima dell’intervento. La sospensione di un farmaco di questo tipo non può mai essere gestita dal paziente, ma nemmeno da medici non sufficientemente esperti. Per questo, nel momento in cui si programma un intervento chirurgico, è fondamentale segnalarlo all’ematologo di riferimento.

Per interventi di chirurgia minore, come per esempio le cure dentistiche o l’asportazione di un neo, il medico può anche decidere di non sospendere questi farmaci, oppure di effettuare solo una breve sospensione di 3 giorni.

In ogni caso il fatto di essere in trattamento con farmaci anticoagulanti o antiaggreganti va sempre segnalato, richiedendo il parere del proprio ematologo prima di qualsiasi intervento.

Come si cura la trombocitemia

La trombocitemia, una volta diagnosticata, va seguita con attenzione e con controlli regolari, ma ci sono due considerazioni molto importanti da fare, per evitare ansia e paure ingiustificate:

  • non sempre la trombocitemia richiede un trattamento
  • non esiste una correlazione tra il numero delle piastrine e il rischio di trombosi; quindi, anche in casi in cui il numero di piastrine è piuttosto elevato, non è detto che si debba per forza iniziare un trattamento con farmaci.

Infatti, nei soggetti giovani e che non hanno mai avuto episodi di trombosi, molto spesso si sceglie di limitarsi a sorvegliare l’andamento della malattia senza prescrivere alcun farmaco.

Se sono presenti uno o più fattori di rischio per trombosi (vita sedentaria, obesità, fumo, elevati livelli di colesterolo nel sangue, ipertensione, diabete e storia di episodi di trombosi nei familiari), l’ematologo potrebbe prescrivere un antiaggregante (aspirina a basso dosaggio).

Solo nei soggetti di età superiore a 60-65 anni, o in chi ha già avuto un episodio di trombosi, si preferisce iniziare subito un trattamento specifico per la trombocitemia, che viene associato all’aspirina a basse dosi o a agli anticoagulanti orali a seconda del tipo di trombosi precedente, arteriosa o venosa.

Queste indicazioni di massima, che derivano da molti studi clinici, devono sempre essere adattate al singolo paziente secondo il giudizio e l’esperienza dell’ematologo che lo ha in cura.

FARMACI CITORIDUTTORI

I farmaci citoriduttori, o citoriduttivi, si chiamano così perché servono a ridurre il numero di determinate cellule, in questo caso le piastrine.

Se si decide di utilizzare uno di questi farmaci, va scelto quello più adatto ad ogni singolo paziente. I parametri da considerare per la scelta di un farmaco citoriduttore sono i seguenti:

parametri da considerare per la scelta di un farmaco citoriduttorePer esempio può risultare determinante il fatto che un farmaco sia a somministrazione orale o sottocute, che vada usato continuativamente oppure a cicli, e che richieda controlli più o meno frequenti.

I farmaci citoriduttori oggi disponibili sono l’idrossiurea, il busulfano, l’interferone (interferone alpha e interferone pegilato, a lento rilascio) e l’anagrelide.

Idrossiurea (Oncocarbide). Viene somministrato per bocca, in maniera continua, da 1 a 3 volte al giorno. Negli studi clinici è risultata molto efficace nel ridurre il rischio di trombosi. Per questo è il farmaco di primo impiego in oltre la metà dei pazienti con trombocitemia.

Come il busulfano, può dare fenomeni di tossicità a livello del midollo osseo (riduzione eccessiva dei globuli rossi, dei globuli bianchi e delle piastrine), ma tale eventuale tossicità è più rapidamente reversibile.

Si possono osservare reazioni a carico della pelle, come lesioni cutanee a lenta guarigione, secchezza della pelle e afte (piccole lesioni della mucosa, in genere sulla bocca, le labbra e la lingua). Altri effetti di questo tipo sono l’eccessiva pigmentazione della pelle e delle unghie, e in alcuni rari casi anche la possibilità di tumori della pelle (neoplasie cutanee).

I fenomeni di tossicità cutanea possono anche portare alla comparsa di ulcere alle gambe e ai piedi (tipicamente nella zona sopra la caviglia) e causano l’interruzione del trattamento in oltre il 10% dei casi. Pertanto i pazienti che assumono idrossiurea devono fare molta attenzione a queste alterazioni della pelle, e, se compaiono, segnalarle immediatamente al proprio medico.

Riguardo alla possibilità che il trattamento con idrossiurea possa essere associato ad un maggior rischio di evoluzione verso forme di leucemia, ci sono molti studi che non hanno rilevato un aumento significativo del rischio. Tuttavia tale rischio non può essere del tutto escluso in caso di trattamento molto prolungato, e se possibile si dovrebbe evitare di associare o combinare in sequenza l’idrossiurea con altri farmaci citotossici. Pertanto, a titolo prudenziale, l’uso di idrossiurea non è raccomandato nei pazienti più giovani, se non in caso di reale necessità.

Busulfano (Myleran). Si assume per via orale con cicli di breve durata. Dato che non necessita di frequenti controlli clinici, viene spesso impiegato nei pazienti molto anziani.

Tra gli effetti collaterali segnalati vi è un piccolo rischio di tossicità sul midollo osseo, che si manifesta con la riduzione eccessiva del numero dei globuli rossi (anemia), dei globuli bianchi (leucopenia) e delle piastrine (piastrinopenia). In casi molto rari e in genere solo dopo un uso molto prolungato, potrebbe favorire l’evoluzione della trombocitemia verso forme di leucemia, ma i dati al riguardo sono ancora dibattuti.

Interferone alpha (Intron, Roferon, o simili). Si assume con una iniezione sottocutanea, in media tre volte alla settimana.

L’interferone è simile a una sostanza naturale prodotta dall’organismo per proteggere dalle infezioni virali, da tumori e da sostanze estranee.

Il farmaco riconosce le cellule patologiche e le altera, rallentando, bloccando o modificando la loro crescita o le loro funzioni. Questo tipo di attività si chiama immunomodulazione, perché regola le risposte del sistema immunitario dell’organismo. L’esatto meccanismo con cui il farmaco funziona nella trombocitemia essenziale (così come nella policitemia vera e in altre malattie del sangue) non è conosciuto.

Per l’interferone non è stato rilevato alcun aumento del rischio di evoluzione verso forme di leucemia, ma sono noti diversi effetti collaterali, che in molti casi portano all’interruzione del trattamento. Quelli più frequenti comprendono sintomi simili all’influenza, come febbre, dolori

ai muscoli e alle articolazioni, mal di testa e sudore. Possono esserci effetti indesiderati gravi, come reazioni allergiche (difficoltà di respirazione o orticaria), diminuzione della vista o segni di depressione (tristezza, sensazione di inutilità), o raramente anche una tossicità cardiaca. In questi casi si deve informare subito il medico.

Interferone a lento rilascio (interferone pegilato). Si tratta dello stesso farmaco, ma in formulazione a rilascio prolungato, così da poterlo assumere anche una sola volta la settimana. Il farmaco è disponibile in siringhe preriempite mono-uso e deve essere conservato in frigorifero.

Anagrelide (Xagrid, Tromboreductin, ecc.). È l’unico farmaco citoriduttore in grado di ridurre in modo selettivo il numero delle piastrine, in quanto gli altri farmaci riducono anche il numero dei globuli rossi e dei globuli bianchi. È ritenuto un farmaco privo di effetto leucemogeno, ossia che non aumenta il rischio di evoluzione della trombocitemia verso forme di leucemia.

Si somministra per bocca una volta al giorno e agisce rapidamente, riducendo il numero di piastrine prodotte dal midollo osseo e riportando la concentrazione di piastrine nel sangue a livelli normali.

Gli effetti collaterali più comuni sono: mal di testa, capogiri, stanchezza e disturbi gastro-intestinali. A livello cardiovascolare si possono avere accelerazione del battito cardiaco, (tachicardia) e battiti irregolari o forti (palpitazioni). Va sottolineato che anagrelide ha un lieve effetto antiaggregante (come l’aspirina). Per questo motivo l’impiego di aspirina per la prevenzione della trombosi in pazienti che stanno già assumendo anagrelide deve essere valutato caso per caso.

FARMACI ANTIAGGREGANTI E ANTICOAGULANTI

Le piastrine sono le cellule del sangue che causano la coagulazione e quindi sono coinvolte nella trombosi: quando si forma un coagulo di sangue in un’arteria, il flusso del sangue si ferma e si interrompe l’apporto di ossigeno. Quando questo accade nel cuore, può causare un attacco di cuore o di angina, nel cervello può causare un ictus.

I farmaci anti aggreganti contrastano l’aggregazione delle piastrine e quindi prevengono la trombosi, gli attacchi di cuore e l’ictus. Si usano sia da soli che in combinazione con i farmaci citoriduttivi. Il rischio di emorragie importanti con l’uso di tali farmaci è basso, circa l’1%.

Antiaggreganti

I farmaci antiaggreganti più comuni sono aspirina (acido acetilsalicilico), ticlopidina e, più raramente, clopidogrel. Agiscono senza modificare il numero delle piastrine ma interferendo con le loro funzioni e quindi riducendo la loro capacità di aggregarsi formando dei coaguli.

Gli effetti indesiderati più comuni dell’aspirina sono disturbi allo stomaco (bruciore e acidità) e una facilitazione ai piccoli sanguinamenti superficiali (ecchimosi) o delle mucose (modeste gengivorragie spazzolandosi i denti, un allungamento del tempo necessario per arrestare un’emorragia in caso di traumi, anche minori). Per contrastare i disturbi allo stomaco si possono associare altri farmaci che lo proteggono, che sono per questo chiamati gastro-protettori, ma in linea di massima non ne è consigliato l’uso profilattico se non nei soggetti a rischio e/o con storia precedente di ulcera gastrica.

Tra i possibili effetti collaterali di ticlopidina va ricordata la possibilità, comunque rara, di tossicità a livello del midollo osseo.
Per il clopidogrel l’effetto collaterale più comunemente segnalato è il sanguinamento, che si verifica principalmente durante il primo mese di trattamento.

La frequenza degli episodi di sanguinamento e quella dei casi gravi è paragonabile a quella dell’aspirina. La percentuale di emorragie gravi o fatali è attorno all’1%. Effetti collaterali meno comuni sono la riduzione eccessiva del numero di piastrine (trombocitopenia) e dei globuli bianchi (leucopenia).

Anticoagulanti orali

Gli anticoagulanti orali più comunemente utilizzati sono il Coumadin (warfarin) da 5 mg e il Sintrom (acenocumarolo) da 4 mg e 1 mg. Entrambi sono efficaci soprattutto per la prevenzione delle trombosi venose. Riducono la normale capacità del sangue di coagulare agendo su alcune proteine presenti nel sangue stesso.

La particolarità di questi farmaci è che non possono essere somministrati a dosi fisse. Per raggiungere il livello di anticoagulazione adeguato ogni paziente richiede una dose diversa, che deve essere stabilita e controllata nel tempo, e che varia spesso per fattori concomitanti, quali ad esempio la dieta.

Per questo su usa un indicatore chiamato INR, che si misura con un prelievo di sangue con una frequenza che può variare da settimanale a mensile a seconda dei casi.

La sigla INR significa International Normalized Ratio (rapporto normalizzato in base agli standard internazionali). Questo indice specifico misura il tempo necessario alla formazione di un coagulo in provetta. Il suo valore ottimale varia in base alle caratteristiche del paziente. In condizioni di buona salute il valore ottimale è circa 1, per la prevenzione della trombosi venosa il valore che si vuole raggiungere con il trattamento è in genere compreso tra 2 e 3, e per i portatori di pace-maker è un po’ più alto, tra 2,5 e 3,5.
In ogni caso questo valore deve essere stabilito dal proprio ematologo.

Oltre alla necessità di monitoraggio continuo, un’altra “scomodità” dei farmaci anticoagulanti orali è data dal fatto che presentano numerose interazioni con alcuni cibi e con altri farmaci.
Il medico curante e l’ematologo di riferimento vi diranno quali sono i cibi da evitare e quali altri farmaci si possono assumere senza problemi.

Sono oggi disponibili anche dei nuovi farmaci anticoagulanti che non hanno queste limitazioni d’uso (controlli periodici e cibi da evitare). Le molecole autorizzate in Italia sono apixaban (Eliquis), dabigatran etexilato (Pradaxa) e rivaroxaban (Xarelto). Tuttavia gli eventi di sanguinamento maggiore, inclusi eventi fatali, sono rischi significativi anche per i nuovi anticoagulanti orali. Occorre inoltre tenere sotto controllo la funzionalità renale, e la presenza di malattie che interessano il rene può costituire una controindicazione all’uso o un motivo per non usare questi medicinali o ridurne la dose.

Questi nuovi anticoagulanti non possono essere prescritti per lunghi periodi e non devono mai essere assunti in concomitanza con altri anticoagulanti di qualsiasi tipo, inclusa l’eparina; inoltre il loro uso, in termini di prescrivibilità, è limitato ad alcune precise indicazioni.

Nota: in caso di incidente, particolarmente se si verifica un trauma cranico, anche lieve, si deve segnalare tempestivamente l’eventuale assunzione di farmaci antiaggreganti o anticoagulanti orali. In questi casi sono previste attenzioni particolari per prevenire e/o identificare precocemente episodi di sanguinamento, per esempio con impiego più frequente della TAC (Tomografia Assiale Computerizzata), tecnica di radiologia avanzata che è in grado di evidenziare anche piccoli sanguinamenti all’interno del cranio. È consigliabile, per ogni evenienza, portare sempre con sé una nota scritta che segnali il fatto che si stanno assumendo farmaci antiaggreganti o anticoagulanti orali.

PIASTRINOAFERESI

In particolari circostanze in cui sia necessaria una rapida riduzione del numero delle piastrine può essere impiegata una procedura chiamata piastrinoaferesi, che consiste nel rimuovere dal sangue le piastrine mediante un separatore cellulare, esattamente come si fa nei donatori sani di piastrine.

L’effetto di tale procedura sulla diminuzione delle piastrine è di breve durata. Per controllare la situazione in maniera stabile bisogna contemporaneamente iniziare un trattamento con farmaci citoriduttivi.

NUOVI FARMACI

Nel 2005, grazie anche al contributo di ricercatori italiani, è stata scoperta la mutazione del gene JAK2, che regola una proteina che è normalmente coinvolta nella regolazione della crescita delle cellule progenitrici del midollo nella trombocitemia e nelle altre malattie mieloproliferative croniche.
Questa scoperta ha stimolato la ricerca di nuovi approcci e di nuovi farmaci, chiamati inibitori di JAK2, in grado di colpire in maniera più selettiva le cellule che contengono questa proteina alterata. Ci si aspetta quindi sia una maggiore efficacia che e minori effetti collaterali.
Numerosi studi hanno dimostrato che la mutazione JAK2 è presente in oltre il 95% dei casi di policitemia vera e in circa il 60% dei casi di trombocitemia essenziale o mielofibrosi.

Al momento attuale, vi sono almeno tre o quattro nuove molecole in corso di sperimentazione nei pazienti con mielofibrosi, che è la più grave delle malattie mieloproliferative. Tra queste, ruxolitimib (Jakavi) è già approvato in Europa e negli Stati Uniti per l’utilizzo in categorie selezionate di pazienti con mielofibrosi e policitemia vera.

Per quanto riguarda il potenziale degli inibitori di JAK2 nella trombocitemia essenziale, gli studi sono ancora preliminari (fase 2, ricerca del dosaggio più adatto), ma i primi dati sono incoraggianti, con buoni risultati di risposta. Al momento però questi farmaci non sono ancora commercializzati per l’indicazione alla cura della trombocitemia essenziale.

Un’altra categoria di farmaci ancora in fase sperimentale sono gli inibitori delle istone deacetilasi. Gli istoni sono una categoria di proteine che interagiscono con il DNA, e le loro alterazioni sono coinvolte in numerose malattie, tra cui alcuni tipi di tumori. Gli studi sui possibili effetti delle istone deacetilasi nella trombocitemia essenziale sono ancora in fase iniziale, ma non è chiaro se vi potrà essere un ulteriore sviluppo di questi farmaci per la trombocitemia.

Infine, un altro farmaco che è stato impiegato recentemente nella trombocitemia essenziale è imetelstat, che inibisce le telomerasi, che sono una famiglia di proteine coinvolte nella regolazione del DNA. Sebbene il farmaco sia risultato molto efficace nel ridurre la conta piastrinica e anche la quantità di cellule JAK2 mutate, ha mostrato una non trascurabile tossicità ematologica e infettiva, ed appare improbabile che possa essere ulteriormente sviluppato per questa indicazione.

Comunque è possibile che in un prossimo futuro il trattamento della trombocitemia possa giovarsi di nuovi farmaci, più efficaci e meno tossici.

Domande frequenti

Posso guarire dalla trombocitemia?

No. Nessuna delle terapie attualmente usate per il trattamento della trombocitemia è capace di ottenere la guarigione (cioè la scomparsa definitiva) della malattia, ma queste terapie possono risultare molto efficaci nel tenerla sotto controllo.

Se ho la trombocitemia, la mia durata di vita sarà ridotta?

Non in maniera significativa. Le persone con trombocitemia hanno un’attesa di sopravvivenza molto simile a quella della popolazione normale, ossia dei soggetti sani di pari età.

Posso trasmettere la trombocitemia ai miei figli?

No. Non esiste dimostrazione che la trombocitemia possa essere trasmessa ereditariamente ai figli. È però possibile ricevere dai genitori, e trasmettere ai figli, una generica predisposizione a sviluppare la trombocitemia o altre malattie mieloproliferative croniche, allo stesso modo in cui viene trasmessa, ad esempio, la predisposizione a sviluppare malattie quali il diabete, l’ipertensione arteriosa, l’ipercolesterolemia e molte altre ancora.
Sulla base dei dati attuali, i casi in cui più membri di una stessa famiglia sono affetti da una malattia mieloproliferativa cronica come la trombocitemia essenziale sono circa il 7% del totale.

Potrei fare il trapianto di midollo?

No. Al momento non esiste alcuna indicazione ad effettuare il trapianto di cellule staminali raccolte dal sangue periferico o dal midollo osseo.
Il trapianto può essere preso in considerazione solo nel caso in cui la trombocitemia si sia trasformata in mielofibrosi.
In teoria il trapianto da un donatore sano potrebbe essere l’unica procedura in grado di ottenere la guarigione completa dalla trombocitemia (scomparsa definitiva della malattia), ma il trapianto comporta molti rischi, incluso il rischio di decesso, e molte complicazioni gravi, per cui non è giustificato per una malattia benigna come la trombocitemia, in cui l’attesa di vita è molto simile a quella della popolazione sana.

Posso donare le mie piastrine in eccesso?

No. Qualsiasi persona che sia affetta da una malattia delle cellule del sangue non può donare né piastrine né altri componenti del sangue.

Posso avere figli se assumo farmaci per la trombocitemia?

I farmaci utilizzati per il trattamento della trombocitemia non sembrano condizionare significativamente la fertilità.

Peraltro, in considerazione di un loro potenziale effetto genotossico (ossia dannoso per gli spermatozoi e/o le cellule uovo) e mutageno (rischio di indurre malformazioni nel feto), a titolo prudenziale si raccomanda di programmare il concepimento, in modo da poter sospendere l’assunzione dei farmaci in tempo utile, secondo le indicazioni dell’ematologo di riferimento.

Sempre a titolo prudenziale, si raccomanda l’adozione di misure anticoncezionali nei pazienti, maschi e femmine, in età fertile che ricevono un trattamento con farmaci citoriduttori.

Da sottolineare che il grado di tossicità è diverso per i vari farmaci, e appare pressoché trascurabile per l’interferone, che può essere utilizzato in gravidanza, se necessario.

Dati recenti dimostrano che il concepimento avvenuto durante il trattamento con farmaci citoriduttori in pazienti con trombocitemia non si è associato ad un aumento significativo delle complicanze, né materne né fetali. Pertanto, in tali casi, un eventuale aborto volontario può essere scoraggiato, e comunque dovrebbe essere valutato insieme ai medici curanti.

L’assunzione di anticoagulanti orali tra la sesta e la dodicesima settimana di gravidanza comporta un rischio ben definito di malformazioni fetali. Pertanto ogni donna in etfertile che debba iniziare la terapia anticoagulante orale deve effettuare un test di gravidanza; una volta iniziato il trattamento, il test di gravidanza va tempestivamente effettuato in caso di ritardo mestruale.

Cosa mi accade se dimentico di assumere i farmaci per un breve tempo?

Dato che la trombocitemia è una malattia cronica, i farmaci citoriduttori non hanno un ruolo “salvavita” come in altre malattie acute ma servono solo per il controllo della malattia e/o la prevenzione delle complicanze, specie di quelle vascolari.

Pertanto, una breve sospensione del trattamento raramente arriva a compromettere lo stato di salute. Questo non toglie il fatto che l’assunzione corretta e regolare dei propri farmaci è sempre importante per garantire la migliore efficacia, e permette al medico curante di valutare con precisione l’efficacia del trattamento e di modularlo in funzione della risposta del paziente.

A quale/i specialista/i debbo riferirmi?

Una volta diagnosticata, la trombocitemia essenziale viene seguita dallo specialista ematologo in collaborazione con il medico di medicina generale (medico di famiglia).

Ove necessario, sarà quasi sempre l’ematologo a richiedere il coinvolgimento di altri specialisti, ad esempio il ginecologo, il cardiologo, il dermatologo, ed altri, in relazione a situazioni e condizioni specifiche del paziente.

Ogni quanto devo fare i controlli ematologici e clinici?

Gli intervalli tra i vari controlli sono stabiliti dall’ematologo di riferimento, in accordo e con la collaborazione del medico di medicina generale. Molto dipende dalle condizioni cliniche del paziente e dal tipo di farmaci utilizzati.

Per esempio, un paziente che non riferisce alcun sintomo ed è in trattamento da anni con idrossiurea può essere controllato anche ogni tre mesi.

Invece, durante la fase di aggiustamento della dose di oncocarbide, anagrelide o interferone potrebbe rendersi necessario un controllo molto più ravvicinato.

Alcuni esami particolari, come l’ecografia dell’addome, l’elettrocardiogramma e l’ecocardiogramma, o gli esami ancora più specifici come quelli sulle cellule del midollo osseo, si possono eseguire ad intervalli diversi, anche pluriennali, in base alle necessità cliniche o a specifici protocolli di studio in cui il paziente può essere inserito.

Ogni quanto devo fare la biopsia osteomidollare?

Questo esame è necessario per la diagnosi.

Se un paziente viene inserito in protocolli di studio specifici, o se si notano cambiamenti evidenti delle condizioni di salute, può essere opportuno ripetere la biopsia, soprattutto se si sospetta un’evoluzione della malattia verso forme più gravi, come la mielofibrosi o, più raramente, la leucemia acuta.

Ad esclusione di questi casi specifici, dopo la diagnosi non è più necessario ripetere questo esame.

La mia qualità della vita

Quando si parla di “qualità di vita legata alla salute” si intende l’impatto non solo della malattia ma anche delle cure e degli esami che questa richiede sulla vita quotidiana del paziente.
È un aspetto molto importante da discutere, perché la trombocitemia è una malattia dalla quale non si può guarire, per cui bisognerà gestirla al meglio per il resto della propria vita.

È del tutto normale farsi alcune domande.

Di seguito vengono riportate le più frequenti.

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I sintomi della trombocitemia essenziale possono peggiorare la qualità della vita?

Al di là degli episodi di trombosi, che potrebbero essere anche gravi, i sintomi della trombocitemia non sono frequenti né gravi. Il sintomo più fastidioso è la sensazione di debolezza generale (in inglese, “fatigue”) che si manifesta anche senza aver fatto particolari sforzi e può portare a mancanza di appetito, dolori muscolari alle gambe, problemi al sonno, ansia e difficoltà di concentrazione.

In questi casi è bene consultarsi col proprio medico per valutare se ci sono altre cause oltre alla trombocitemia per individuare eventuali terapie.

Se la mia conta piastrinica è più elevata, me ne posso accorgere fisicamente?

No, la conta piastrinica non ha alcun impatto né sulla salute fisica né sulla difficoltà di concentrazione o altri aspetti mentali.

La terapia antiaggregante piastrinica potrebbe peggiorare/migliorare il mio stato di benessere?

No, la terapia antiaggregante non influenza la qualità di vita.

I farmaci citoriduttori o l’anagrelide potrebbero peggiorare la qualità di vita?

Generalmente no, anche se, come per tutti i farmaci, in alcuni pazienti si possono manifestare degli effetti collaterali che possono avere un impatto negativo sulla qualità di vita.

A volte l’impatto per il paziente è dato dal fatto che deve assumere troppi farmaci diversi. Questo è un aspetto che va gestito con i propri medici curanti, cercando di assumere soltanto i farmaci effettivamente necessari.

Se la trombocitemia va ad aggiungersi ad altre malattie da cui sono già affetto, la mia qualità di vita può peggiorare?

Non si può dare una risposta assoluta, ma probabilmente no.

L’idea di avere un’altra malattia può portare ad ansia e paura, ma nel caso della trombocitemia il fatto importante da tener presente è che l’aspettativa di vita non cambia in maniera significativa nella grande maggioranza dei casi, per cui si può “accettare” la malattia senza eccessive preoccupazioni, continuando a vivere come prima.

Come posso migliorare la qualità di vita?

L’atteggiamento mentale è fondamentale.

Non bisogna preoccuparsi troppo, e si deve cercare di mantenere o addirittura aumentare le proprie attività quotidiane, sia fisiche che mentali.

Lo stesso vale per le relazioni sociali: non ha senso chiudersi in casa e smettere di vedere gli amici, anzi, più si esce in compagnia e meglio è.